堆财网肾结石患者进行基因检测，助力精准诊断、个体化治疗、并发症防控以及遗传咨询

肾结石病（KSD）患病率较高（约10%），且复发风险显著：近半数结石患者在5-10年内会出现病情复发。迄今为止，肾结石病的治疗仍以手术为主，这给医疗体系带来了沉重负担，也让患者经历多次侵入性操作。近年来，肾结石病的基因基础逐渐被学界认知，其遗传率高达50%。通过全基因组关联研究（GWAS）和下一代测序技术（NGS），研究人员已厘清复发性肾结石的多种基因病因，为基于精准医疗的新疗法和预防策略的研发奠定了基础。GWAS已发现与肾结石病易感性相关的多个基因位点，涉及200多个独特基因，不过多基因风险评分的研发仍在推进中。此外，目前已发现约40个与单基因疾病相关、且参与肾结石形成的基因，这让此前被认为是特发性的病例得以获得精准诊断。尽管取得了这些进展，基因检测在肾结石患者中的应用仍不充分，且各地开展情况参差不齐。由于缺乏明确的诊断指南、标准化的检测流程和广泛的认知，再加上临床中对基因检测获益的认知不足，是否为患者开展基因检测在很大程度上由医生个人决定。本文综述了肾结石病基因学领域的最新证据，提出了一套诊断流程，旨在提高遗传性肾结石的诊断率，从而为患者制定个性化治疗方案，提升其无病生存率，同时实现医疗资源的高效配置；本文还分析了基因检测在尿石症诊疗中的成本效益，并进一步探讨了肾结石预防方法的良好发展前景。

研究背景

肾结石病在全球的患病率目前呈上升趋势，在美国、欧洲和亚洲已达到约10%。半数结石患者在5-10年内复发，75%的患者在20年内复发，这会增加慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭的发病风险。

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初发结石患者中，94%为钙性结石，其次是尿酸结石（占初发结石的4.8%），而透钙磷石和鸟粪石结石较为罕见（0.9%），胱氨酸结石则极少见（0.1%）。在常见的钙性结石中，草酸钙结石占比最高，达76%。

结石的形成可能存在潜在的基因基础，这也是其复发风险较高的原因，因此有必要对其基因机制展开研究，以制定更有效的预防和治疗方案。

事实上，近年来的研究发现，肾结石病具有重要的基因基础，双生子研究显示其遗传率约为50%（女性双生子为46%，男性双生子为62%）。在许多病例中，肾结石病的发病机制仍不明确，但很可能由基因和环境因素共同导致。过去几十年间，大量全基因组关联研究和下一代测序研究证实，部分肾结石患者的发病存在遗传诱因，这为基于精准医疗的治疗和预防新方案提供了可能，有望减轻医疗体系的负担，并为肾结石病的治疗提供除手术外的新选择。

诊疗指南

欧洲泌尿外科协会（EAU）和美国泌尿外科协会（AUA）发布的尿石症诊疗指南建议，对所有初发结石患者开展首次基础检查，且无需区分低危和高危患者；若患者在结石完全清除术后早期复发、接受预防治疗期间早期复发，或在长期无结石期后晚期复发，需重复进行该检查。首次检查建议包括尿液和血液的生化检查，若条件允许，还应进行结石成分分析。

获取检查结果后，临床医生会根据结石类型将患者划分为结石形成低危人群或高危人群，仅对高危结石患者通过连续两次24小时尿液样本的生化分析开展特异性代谢评估。

结石形成的生化机制：

肾结石的形成是一个复杂的多机制过程，涉及多种相互关联的作用机制，同时受化学、生理和解剖学因素的协同影响。

在某些情况下，抑制结晶的保护机制可能发生异常，进而促进结石形成（例如，正常情况下能抑制钙盐聚集的基质蛋白出现功能异常）。钙敏感受体（CaSR）、血管加压素V2受体、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等受体和酶系统，以及炎症反应，都是结石发病机制中的关键因素，这些因素会打破机体的保护平衡，增加结石形成风险。上述信号通路可能因基因变异发生异常，或成为研发肾结石个性化预防和治疗新方案的潜在治疗靶点。

尿液代谢评估：

国际尿石症联盟（IAU）与欧洲泌尿外科协会、美国泌尿外科协会均建议，对结石形成高危人群开展全面的代谢评估，通过检测尿液中的特异性代谢异常指标，为临床医生制定营养和药物治疗方案提供依据。代谢评估需在患者正常饮食状态下收集24小时尿液样本（1份或2份），至少检测尿液的pH值、尿量、钙、尿酸、钠、柠檬酸盐、草酸盐、钾和肌酐水平。欧洲泌尿外科协会和美国泌尿外科协会建议连续收集两份样本，若无法完成24小时尿液收集（尤其针对儿童患者），可采用随机尿样替代。若患者存在代谢异常且无其他临床合理解释，应开展分子检测，以排查遗传性疾病的可能。

风险分层：

目前，针对肾结石患者的风险分层和基因检测，尚未制定正式的诊疗指南。

Gefen等人提出，可将与肾钙质沉着症和儿童慢性肾脏病高发病风险相关的指标作为基因检测的筛选标准，包括发病年龄较小、血清碳酸氢盐水平降低、低磷血症、高钙血症和发育迟缓。

Payne等人对一组与单基因或多因素疾病相关、且会增加肾结石发病风险的41个基因进行分析，在肾结石病患者中发现，结石家族史（55.6%）、18岁前首次发生肾结石病（66.7%）、结石反复复发、基因检测前需同时接受药物和手术治疗（88.9%）是基因变异的重要预测因素。此外，24小时尿液指标异常（无钠摄入过量的高钙尿症、重度高草酸尿症）或临床疑似远端肾小管酸中毒，也是开展基因评估的重要指征。

儿童患者的基因检测指征还包括生长迟缓、肾功能滤过受损、肾小管功能异常（如酸中毒、碱中毒或电解质/矿物质代谢紊乱），以及眼部或骨骼的全身表现。

在家族史方面，Saha等人的研究显示，携带致病性变异的儿童通常发病年龄更小。此外，仅有少数病例存在结石家族史，因为81%的病例为常染色体隐性综合征导致的纯合突变，这一结果表明，即使无结石家族史，也应考虑为患者开展基因检测。Halbritter等人发现，隐性突变在儿童和先天性疾病患者中更为常见，而显性遗传疾病的症状通常在成年后出现。

因此，欧洲泌尿外科协会和美国泌尿外科协会制定的高危结石患者识别标准，也可作为基因检测的纳入标准，具体包括：尿石症早发患者（尤其儿童和青少年）、有结石家族史者、结石反复发作者、近期发生结石者，以及结石成分为透钙磷石、尿酸、尿酸盐或感染性结石的患者（见表1）。

表1

基因检测

多项研究强调了基因检测在肾结石患者诊疗中的临床价值：漏诊遗传性肾结石极易导致患者发生肾衰竭，即使接受肾移植后仍有发病可能，且在大多数病例中，肾结石只是更复杂疾病的首发症状。

Cogal等人对703个疑似原发性高草酸尿症家系和111个疑似登特病家系开展靶向NGS检测，结果发现，285个原发性高草酸尿症疑似家系中有29个（10.2%）、59个登特病疑似家系中有16个（27.1%）的结石形成单基因病因，与初始诊断假设不符。最常见的双等位基因突变基因为CLDN16（8个家系），该基因与CLDN19基因共同导致家族性低镁血症合并高钙尿症和肾钙质沉着症；研究还在SLC34A1和SLC34A3基因中发现突变（5个家系），这两个基因突变与低磷血症/高钙尿症性结石形成合并骨骼缺陷相关。此外，研究还发现了其他相关单基因疾病，包括24-羟化酶缺乏症导致的婴儿高钙血症（CYP24A1基因）、腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症（APRT基因）、巴特综合征、远端肾小管酸中毒、常染色体显性低钙血症（CASR基因）和显性范科尼综合征（HNF4A基因）。Amlie-Wolf等人在肾病科的86例患者中检测出28个致病性/可能致病性（P/LP）变异，其中27个（96%）变异的检测结果改变了患者的药物治疗方案，并为家系成员的级联检测和疾病管理提供了依据。2021年，Jayasinghe等人对204例疑似单基因肾病的患者开展外显子组测序（WES），80例患者（34%）检测出P/LP变异，获得分子诊断。在80例阳性结果中，27例（34%）确诊，22例（28%）诊断得到明确，31例（39%）诊断重新分类，这为患者的优化管理和个性化治疗提供了支持。Andregg等人对901人开展WES，其中787人为肾结石患者，23例患者为肾结石病的孟德尔遗传型，68例患者检测出P/LP变异，虽不属于孟德尔遗传型，但可能增加肾结石的发病易感性。23例孟德尔遗传型患者中，有5例（21.5%）通过WES得到新的诊断结果，或修正了初始诊断。

上述研究均表明，分子诊断不仅对患者自身的疾病管理和治疗具有重要意义，也为其家属的疾病防控提供了关键依据。

因此，基因检测可作为肾结石病诊疗的有效工具，用于预测患者的预后和其他临床症状的发生风险，减少不必要的临床操作和病情复发，为单基因肾病患者提供日益多样的个性化治疗方案，并为家属提供遗传咨询服务。

尽管全球范围内肾结石相关基因检测面板的应用越来越广泛，但不同国家和地区的检测可及性差异显著。加之缺乏标准化的诊疗指南，基因检测在临床实践中的应用整体不足。因此，亟需建立肾结石基因检测的患者筛选标准。

单基因疾病：

目前，基因检测在肾结石病患者中的诊断率显示：儿童和青年患者（＜25岁）为12%-21%，成年患者（＞25岁）为1%-11%，这一数值范围的差异与研究入选的患者队列、变异致病性的评估标准严格程度相关。现有研究表明，携带致病性/可能致病性变异的最常见基因为溶质载体家族基因，该家族基因与多种增加肾结石病易感性的单基因疾病相关，其次是原发性高草酸尿症相关基因和克劳丁家族部分基因。

目前已发现30多个与单基因疾病相关、且会增加结石形成风险的基因。多数严重的综合征型和先天性结石病为隐性遗传，而症状较轻的结石病通常与显性致病性变异相关。事实上，近期研究发现，对于部分隐性遗传疾病，杂合子个体不能再被简单认定为健康携带者，因为这类人群的肾钙化发生率高于野生型个体，只是发生率低于纯合变异个体。

登特病和胱氨酸尿症是导致结石形成的两个典型单基因疾病。登特病（DD）的特征为低分子量蛋白尿、高钙尿症、肾结石和肾钙质沉着症。该疾病由两个基因导致：CLCN5基因（1型登特病）和OCRL基因（2型登特病）。2型登特病还可能出现肾外症状，包括轻度认知障碍、肌张力减退和白内障，即洛厄综合征。

胱氨酸尿症由SLC3A1和SLC7A9基因突变导致，该基因突变会引起胱氨酸转运功能缺陷，进而导致结石形成，且发病通常集中在人生前20年，男性患者病情更严重。胱氨酸是一种经肾脏滤过的氨基酸，在近端小管通过SLC3A1和SLC7A9基因编码的两种蛋白形成的复合物重吸收。任一蛋白发生突变都会损害胱氨酸的重吸收，导致尿中胱氨酸排泄增加。由于胱氨酸在酸性尿液中的溶解度极低，易在远端小管形成结石。胱氨酸尿症是基因治疗的适宜适应症，主要原因在于：该疾病为常染色体隐性遗传，且相关靶基因片段大小适中（SLC3A1基因2.3kb，SLC7A9基因1.8kb）；同时，该疾病的核心发病机制位于近端小管，易于实现基因治疗的靶向递送。通过CRISPR/Cas9技术对白化小鼠开展的胱氨酸尿症基因治疗研究已取得良好结果。

GWAS和WES：

GWAS发现了多个与肾结石病相关的基因位点和常见基因变异（在人群中的发生率＞1%）。例如，Hao等人开展了目前样本量最大的全基因组关联研究，纳入17969例患者和702230例对照者，筛选出223个独特的候选基因，其中部分基因在多项研究中均被发现。这些基因大多与肾脏生理功能相关，例如：DGKH基因（细胞内钙敏感受体信号通路的组成部分）、CLDN14基因（整合膜蛋白，紧密连接的组成成分，有助于降低钙等阳离子的旁细胞通透性）、SLC34A1基因（钠和磷酸盐转运体）、CYP24A1基因（该基因变异会导致25-羟维生素D水平升高，增加肾脏对钙的重吸收）、ALPL基因（水解细胞外无机焦磷酸盐，而无机焦磷酸盐是尿液中草酸钙和磷酸钙结晶的天然抑制剂）。钙敏感受体和瞬时受体电位香草酸亚型5（TRPV5，上皮钙通道）在肾结石的发病易感性中发挥重要作用，其中TRPV5基因长期被认为是肾结石病和高钙尿症的候选基因。值得注意的是，溶质载体家族和克劳丁家族的多个成员基因，其致病性变异与遗传性肾病相关，而常见变异也被全基因组关联研究证实与肾结石病易感性相关。另一个复杂发病机制的典型例子是UMOD基因（尿调蛋白，尿液中钙结晶的抑制剂），该基因的致病性变异会导致髓质囊性肾病，但部分常见变异被发现可促进TRPV5基因的表达，因此对肾结石病具有保护作用。

尽管目前已积累大量的基因研究数据，但多基因评分在肾病临床中的应用仍存在诸多限制：（1）大样本量全基因组关联研究的数量不足；（2）跨种族可转移性较低（大多数全基因组关联研究以欧洲人群为研究对象，未纳入非欧洲人群的特异性变异，导致预测准确性降低。例如，APOL1风险基因位点在欧洲人群中未被检测到，因为该风险等位基因仅存在于非洲人群的单倍型中）；（3）研究质量参差不齐（研究样本量、基因填充质量、种族偏倚控制程度和技术偏差控制措施存在差异）。需进一步开展研究，通过增加研究样本的种族多样性、提高多基因评分在不同人群中的适用性，增强多基因预测的价值。

多基因风险评分（PRS）和全基因组多基因评分（GPS）在预测肾衰竭中的应用就是典型案例，这类预测通常依赖血肌酐水平和估算的肾小球滤过率（eGFR），而这两个指标也会受肌肉肌酐生成等非肾脏因素影响。目前，针对血肌酐和估算肾小球滤过率的人群全基因组关联研究，比慢性肾脏病相关研究的结果更可靠、统计学意义更显著，原因在于：与普通人群相比，慢性肾脏病的研究样本量极为有限，而在普通人群中可研究血肌酐和估算肾小球滤过率与相关基因的关联。因此，肾结石病特异性的多基因风险评分和全基因组多基因评分仍存在显著局限性，需开展更大样本量、更多种族参与的关联研究，以实现其临床有效应用。尽管如此，将多基因风险评分和全基因组多基因评分与家族史、生化指标相结合，有助于识别肾结石病高危患者。此外，不可忽视单基因变异与多基因背景之间的相互作用；事实上，慢性肾脏病的全基因组多基因评分是预测常染色体显性多囊肾病和COL4A基因相关肾病变异携带者发生肾病的重要指标。在常染色体显性多囊肾病变异携带者中，全基因组多基因评分分布处于前1/3的人群，其慢性肾脏病发病风险是非携带者的54倍；而分布处于后1/3的人群，其发病风险仅为非携带者的3倍。

肾结石新的预防方法

肾结石的预防策略需根据病因、结石类型和成本效益制定。主要预防措施包括：保证液体摄入量（每日＞2.5升）、调整生活方式（控制体重、体力活动时保证充足饮水）、饮食管理（控制钙、钠和动物蛋白的摄入，减少高草酸食物的食用）。

除咖啡已被证实具有肾结石保护作用外，其他生物活性成分的保护效果仍有待研究。噻嗪类药物适用于复发性钙性结石患者，碱性柠檬酸盐可用于多种类型结石的预防。别嘌醇推荐用于部分高尿酸尿症患者。在某些情况下，根除细菌和使用抗生素可能具有重要作用，但需密切监测，以避免产生抗生素耐药性。最后，益生菌或有助于肾结石预防，但其疗效仍需进一步研究证实。

近期研究发现，多种蛋白受体和酶可作为尿石症治疗的潜在靶点，包括钙敏感受体、血管加压素V2受体和血管紧张素Ⅱ受体，这些受体参与调节钙的排泄、水的重吸收和电解质平衡。这类靶向受体的治疗方法针对结晶形成、聚集和黏附的特定信号通路，为精准医疗在肾结石预防（尤其预防复发）中的应用提供了良好前景。

尽管充分水化仍是肾结石预防的基础措施，但明确疾病的基因病因有助于制定个性化的预防策略。

1型原发性高草酸尿症（PH1）是通过明确基因病因研发靶向治疗方案、从根源上治疗疾病的典型案例。1型原发性高草酸尿症由AGXT基因致病性变异导致，该基因编码肝脏中的丙氨酸乙醛酸氨基转移酶（AGT），基因变异会导致草酸生成过多。吡哆醇作为丙氨酸乙醛酸氨基转移酶的辅酶，可提高特定AGXT基因变异型的酶活性，减少草酸生成。鲁马西兰是一种经皮下注射的RNA干扰治疗药物，作用靶点为肝脏。在1型原发性高草酸尿症患者中，鲁马西兰可通过降解编码丙氨酸乙醛酸氨基转移酶的信使RNA，减少肝脏草酸的生成，提高乙醇酸浓度。其他案例包括：针对CYP24A1基因变异患者的特异性治疗为唑类药物（如酮康唑和氟康唑），这类药物可抑制细胞色素P450酶，使患者的生化指标恢复正常；另一种治疗方法是使用利福平诱导CYP3A4酶的活性，为活性维生素D代谢物的灭活提供新途径。针对SLC34A1基因变异患者的特异性治疗为口服补磷，该方法可快速纠正低磷血症，使钙代谢恢复正常，实现显著的临床改善（如患者体重增加）；对于同时合并多尿和烦渴的患者，可能还需要补充氯化钠以纠正高钙血症。针对胱氨酸尿症，巯丙酰甘氨酸和D-青霉胺等胱氨酸结合药物可有效降低尿中游离胱氨酸水平。此外，L-胱氨酸二酰胺（L-胱氨酸结晶抑制剂）和α-硫辛酸（抑制胱氨酸结石形成）在胱氨酸尿症治疗中显示出良好前景，但目前仍处于评估阶段。对腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）缺乏症患者进行早期诊断，可采用别嘌醇治疗，该药物可抑制黄嘌呤氧化酶，减少2,8-DHA 的生成，有望预防、阻止甚至逆转天然肾和移植肾的肾衰竭。临床试验显示，在推荐剂量下，非布司他在降低尿中DHA排泄方面的效果优于别嘌醇。

因此，对遗传性肾结石进行早期基因诊断，可实施靶向治疗，避免患者接受肾-肝移植，减少远期并发症的发生。

结论

尽管肾结石病的遗传易感性尚未被完全阐明，但现有研究数据已足以支持为高危肾结石病患者开展结石相关基因panel检测。综上，识别肾结石基因型的警示信号包括：复发性肾结石、18岁前首次发生肾结石病、肾钙质沉着症、结石家族史、24小时尿液指标异常、肾功能滤过受损、肾小管功能异常和综合征型表现（见图1）。基因诊断的临床价值不仅体现在治疗方面，还包括：在不可逆的肾损伤发生前，对单基因疾病进行症状前诊断；通过更具针对性的监测，为临床管理提供支持；检测隐性疾病的杂合子携带者（这类人群的发病风险可能升高）；根据个体基因特征制定个性化的预防干预方案。此外，基因诊断还可为高危家属提供遗传咨询，为病情严重的病例提供产前诊断的可能，并为新疗法的研发指明方向。这种对基因诊断价值的全面认知，凸显了将基因检测纳入复发性肾结石或疑似遗传性肾结石患者诊断流程的重要性。

图1

毋庸置疑，基因学并非理解肾结石病的唯一关键。事实上，多组学研究一致发现，肾结石患者存在肠道和尿液微生态失调，表现为草酸降解菌（如产甲酸草酸杆菌、乳杆菌、双歧杆菌）减少，致病菌（如链球菌、大肠杆菌）富集，同时伴随色氨酸、脂肪酸和草酸的代谢异常。这些变化与炎症反应、氧化应激和尿液代谢物改变（如焦谷氨酸、脂肪酸羟基脂肪酸）相关，提示亟需开展生物标志物的筛选研究，并研发靶向微生物组的治疗方法，如益生菌和粪便微生物群移植（FMT）。

“遗传病全外显子组检测”项目，针对单基因遗传病，全外显子检测2万+个目标基因（包含线粒体），覆盖点突变（SNV）、小片段插入缺失(Indel)、以及预测基因扩增（CNV）等变异类型，评估单基因遗传病及遗传性肿瘤的发病风险。

参考文献：

Pintus, Francesco et al. “Genetics of kidney stones and the role of genetic testing in prevention: a guide for urologists.” Frontiers in medicine vol. 12 1631281. 25 Jul. 2025, doi:10.3389/fmed.2025.1631281

发布于：江苏省

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